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药物临床试验伦理审查若干问题探讨中期总结 随着GCP及相关技术法规的不断完善与推进实施，我国药物临床试验研究及管理水平在不断提升，各研究机构伦理审查的规范性及科学性也在逐步增强，但在伦理审查过程中尚存在一些困惑与操作难点。2015年1-2月专委会交流平台将“药物临床试验伦理审查若干问题”列为轮值主题，轮值小组共提出如下14个具体的问题： ① 伦理委员会是否可以在国家食品药品监督管理局药物临床试验批件下来之前受理资料？是否可以在批件获得之前进行主审或会议审查，但伦理审查批件在国家食品药品监督管理局药物临床试验批件获得之后经过会或快审后下达？ ② 合同签署时间和伦理审批时间的先后关系如何界定？ ③ 如何处理中心伦理和各分中心伦理的关系？如中心伦理已批准甚至已经启动临床试验，但分中心伦理审查过程中发现仍存在不少问题，如何处理？ ④ 伦理审查时是否必须提交已经确认的有效版本的临床试验方案？如临床试验方案已进行各方签名并加盖公章以体现其有效性。 ⑤ 合格的伦理审查批件应包括哪些信息点？ ⑥ 伦理审查批件有效期一般多长时间较为合适或如何界定？ ⑦ 伦理委员会需对知情同意书的语言、文字通俗性进行审查，如国际多中心项目的知情同意书直译是否合适？篇幅过长的是否应该有摘要，让受试者尽快明白？基于老年人字体大小是否需考虑？ ⑧ 伦理委员会是否应对知情同意书中受试者保险、赔偿及赔偿措施进行审查及如何审查？ ⑨ 知情同意书中法定代理人如何界定？是否必须第一法定代理人？如父母离异儿童由谁作为法定代理人？ ⑩ 招募广告词中不能使用的诱导性用语有哪些？ ⑪ 什么情况下适合快速审查，快速审查的具体要求包括哪些？ ⑫ 伦理委员会对项目的跟踪形式和频率如何界定？ ⑬ 伦理委员会如何去发现方案偏离或方案违背，发现后如何处理？ ⑭ 项目结题是否必须向伦理委员会报告和应报告哪些内容？ 轮值主题公示后，网上交流尚不够活跃，截至1月26日止，该平台被查看的次数为457次，只有8人22次在交流平台针对上述提出的问题发表了自身的看法与观点（包括轮值成员及管理员），可能与年关将近大家工作过于繁忙有关。 针对上述①-⑧问题，李雪宁教授、魏振满教授等非常给力，提出了较为科学的见解与观点，本轮值小组也针对上述问题进行逐个阐述，以便于大家共同讨论。 问题①：伦理委员会是否可以在国家食品药品监督管理局药物临床试验批件下来之前受理资料？是否可以在批件获得之前进行主审或会议审查，但伦理审查批件在国家食品药品监督管理局药物临床试验批件获得之后经过会议或快审后下达？ 关于这个问题，争议较多，由于我们国家药物临床试验批件是国家政府部分组织相关专家进行充分讨论评估后作出的综合性结论，对新药尤其是创新药物的临床试验设计与实施往往提出了一些重要的要求，因此在临床试验批件获得之前开展伦理审查，尤其是某些机构的伦理审查水平有限的情况下开展伦理审查，对方案的科学性与与设计的规范性可能会产生不必要的偏颇。因此建议不同的机构可以根据新药类别要求、机构伦理审查水平、伦理审查周期等情况进行综合考虑，可以考虑在提交临床试验批件前受理并安排主审，但在安排会议审查前必须提交临床试验批件。 问题②：合同签署时间和伦理审批时间的先后关系如何界定？ 一般来说，合同签署时间表示某临床试验项目可以在该机构正式启动实施，原则上应在伦理审查通过并获得批件后，但为了节约合同洽谈时间，可以在项目立项后、伦理审查前洽谈合同的主要内容与相关细节（受试者例数、进度安排、合同费用、受试者赔偿等），待伦理审查批准后直接签署合同。 问题③：如何处理中心伦理和各分中心伦理的关系？如中心伦理已批准甚至已经启动临床试验，但分中心伦理审查过程中发现仍存在不少问题，如何处理？ 《药物临床试验伦理审查指导原则》第三十一条规定：多中心临床试验的伦理审查应以审查的一致性和及时性为基本原则。多中心临床试验可建立协作审查的工作程序：（一）组长单位伦理委员会负责审查试验方案的科学性和伦理合理性；（二）各参加单位伦理委员会在接受组长单位伦理委员会的审查意见的前提下，负责审查该项试验在本机构的可行性，包括机构研究者的资格、经验与是否有充分的时间参加临床试验，人员配备与设备条件；（三）参加单位伦理委员会审查认为必须做出的修改方案的建议，应形成书面文件并通报给申办者或负责整个试验计划的试验机构，供其考虑和形成一致意见，以确保各中心遵循同一试验方案。 根据此规定，组长单位应肩负起伦理审查的重担，要对方案的科学性严格把关，要主动与各参加单位沟通交流，通过方案讨论会尽可能就临床试验方案设计科学性、风险与收益等相关内容达成共识。作为参加单位，重点审查该项试验在本机构的可行性及知情同意书的合理性（尤其是受试者的权益保护与赔偿等），但方案的科学性等内容也应密切关注，如发现方案中确实存在严重瑕疵或错误，应通过书面文件积极与组长单位及申办方沟通交流，力争达成一致性意见。如组长单位尽管已启动临床试验方案，但因为多中心间沟通发现试验方案确实存在严重问题，原则上也会同意修改方案并重新获得伦理审批，以确保临床试验研究的科学性。原则上各临床研究中心必须遵循同一试验方案，但各中心间知情同意书可以有所不同。 问题④：伦理审查时是否必须提交已经确认的有效版本的临床试验方案？如临床试验方案已进行各方签名并加盖公章以体现其有效性。 伦理审查过程中会重点关注提交讨论的临床方案的科学性与可行性，关注试验的风险与受益，因此讨论方案的必须是最新有效版本，伦理审查批件中会注明临床试验方案的唯一性编号、版本号、版本时间等内容，目的也是强调伦理审查针对的方案内容。因此，在提交临床试验方案时必须是最新有效版本，原则上应有主要研究者与申办方的共同签名及双方加盖的骑缝章，当然不同的机构也可以采用有不同的SOP来加强管理。 问题⑤：合格的伦理审查批件应包括哪些信息点？ CFDA《药物临床试验伦理审查工作指导原则》 第三十六条中规定：伦理审查意见/批件应有主任委员（或被授权者）签名，伦理委员会盖章。伦理审查意见/批件的信息包括： （一）基本信息
1. 试验项目信息：项目名称、申办者、审查意见/批件号；
2. 临床试验机构和研究者；
3. 会议信息：会议时间、地点、审查类别、审查的文件，其中临床试验方案与知情同意书均应注明版本号/日期；
4. 伦理审查批件/意见的签发日期；
5. 伦理委员会联系人和联系方式。
（二）审查意见和决定
1. 审查决定为“同意”时，同时告知伦理委员会实施跟踪审查的要求；
2. 审查决定为“作必要修正后同意”和“作必要修正后重审”时，详细说明修正意见，并告知再次提交方案的要求和流程；
3. 审查决定为“不同意”和“终止或暂停已经批准的临床试验”时，必须充分说明理由，并告知申请人可就有关事项做出解释或提出申诉。 最好同时附上本机构伦理委员会的组成情况、该项目伦理审查委员参加情况等以备了解该单位伦理审查的运行状况及专家团队的学科组成等。 问题⑥：伦理审查批件有效期一般多长时间较为合适或如何界定？ ICH-GCP规定至少一年要进行一次持续审查。CFDA《药物临床试验伦理审查工作指导原则》第四十条中规定：伦理委员会初始审查时应根据试验的风险程度，决定年度/定期跟踪审查的频率，至少每年一次。伦理委员会应要求研究者按时提交报告，年度/定期跟踪审查报告信息包括（但不限于）：
（一）试验的进展；
（二）受试者纳入例数，完成例数，退出例数等；
（三）确认严重不良事件及时上报，妥善处理；
（四）可能影响研究风险受益的任何事件或新信息。
伦理委员会在审查研究进展情况后，再次评估试验的风险与受益。
由于每个试验项目至少每年需做一次做跟踪审查，每次跟踪审查时都要根据项目的实施情况再次评估试验的风险与受益，并投票决定项目是否继续进行，重新发布新的伦理审查批件。因此，可以理解为伦理审查批件有效期原则上不应长于1年。 问题⑦：伦理委员会需对知情同意书的语言、文字通俗性进行审查，如国际多中心项目的知情同意书直译是否合适？篇幅过长的是否应该有摘要，让受试者尽快明白？基于老年人字体大小是否需考虑？ 伦理委员会需对知情同意书的语言、文字通俗性必须进行审查，直译不合适，故研究者作为知情同意的执行者应在知情同意书中给予更多重视，提前审阅修订，伦理委员会也应提出自己的意见保证受试者便于理解，避免直译造成的影响；摘要是方便理解的一种形式，知情同意实际上是一个过程，建议可以更多的使用小册子、招募海报、多媒体等多种知情方式便于理解，知情同意书中也可加入图、表等形式可以让受试者有更直观印象；老年人的知情同意书字体，分两方面：一种是研究人群较宽，包含年轻人和老年人，建议字体不小于5号字即可，老人的知情可以请老人使用老花镜或放大镜充分阅读，单独搞两个字号的知情同意不便于操作；另一种如果是招募的基本都是老年患者，建议准备字号大的知情同意书。 问题⑧：伦理委员会是否应对知情同意书中受试者保险、赔偿及赔偿措施进行审查及如何审查？ 伦理委员会应对相关措施进行审查：CFDA《药物临床试验伦理审查工作指导原则》附件1中提出了相关要求：6.9 提供受试者的补偿（包括现金、服务、和/或礼物）。6.10 由于参加试验造成受试者的损害/残疾/死亡时提供的补偿或治疗。6.11 保险和损害赔偿。至于如何审查：需关注保险的条款、额度等能否涵盖受试者的赔偿。
问题⑨-⒁大家还没有涉足讨论，希望大家积极关注，提出您的看法与宝贵意见，以共同促进我国药物临床试验伦理审查水平的进步与提高。
中国药理学会药物临床试验专业委员会 轮值小组 （熊玉卿、刘泽源、李雪宁、姜敏、夏春华）
2015年1月26日
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发表于 2015-1-4 08:58:27
楼主
发表于 2015-2-26 08:06:50
